Les néoplasies endocriniennes multiples sont des syndromes génétiques rares caractérisés par le développement de tumeurs dans plusieurs glandes endocrines. Cet article détaille les types, les symptômes, le diagnostic et la prise en charge de ces maladies héréditaires.

Qu’est-ce que la néoplasie endocrinienne multiple ?

La néoplasie endocrinienne multiple (NEM), également désignée par l’acronyme anglais MEN (Multiple Endocrine Neoplasia), désigne un groupe de maladies génétiques rares caractérisées par le développement simultané ou successif de tumeurs dans plusieurs glandes endocrines. Ces glandes, qui produisent des hormones essentielles au fonctionnement de l’organisme, incluent notamment la thyroïde, les parathyroïdes, le pancréas, les surrénales, l’hypophyse et les glandes neuroendocrines intestinales.

Les NEM se distinguent de la plupart des cancers par leur caractère héréditaire : elles sont causées par des mutations transmises sur le mode autosomique dominant. Cela signifie qu’un parent porteur de la mutation a 50 % de risque de la transmettre à chacun de ses enfants. Ces syndromes sont rares, avec une prévalence estimée entre 1/30 000 et 1/50 000 selon le type, mais leur reconnaissance précoce est cruciale pour la prise en charge et le dépistage familial.

Les différents types de NEM

On distingue classiquement quatre principaux types de néoplasies endocriniennes multiples, chacun associé à des manifestations cliniques spécifiques et à des gènes distincts.

NEM de type 1 (syndrome de Wermer)

La NEM1, ou syndrome de Wermer, est causée par des mutations du gène MEN1 situé sur le chromosome 11. Ce gène code pour la ménine, une protéine suppressive de tumeur. La triade classique associe :

• Hyperparathyroïdie primaire (95 % des cas) : tumeurs des glandes parathyroïdes entraînant une hypercalcémie
• Tumeurs du pancréas endocrine (30-80 %) : gastrinomes, insulinomes, glucagonomes, VIPomes
• Adénomes hypophysaires (30-40 %) : prolactinomes, adénomes somatotropes ou corticotropes

D’autres manifestations peuvent survenir : tumeurs carcinoïdes, lipomes, angiofibromes, colagénomes ou encore des tumeurs surrénaliennes.

NEM de type 2A (syndrome de Sipple)

La NEM2A est liée à des mutations du gène RET (proto-oncogène). Elle se caractérise par :

• Cancer médullaire de la thyroïde (CMT) : présent dans virtually 100 % des cas, souvent la première manifestation
• Phéochromocytome (50 %) : tumeur de la médullosurrénale, souvent bilatérale
• Hyperparathyroïdie (20-30 %)

Une variante appelée NEM2A avec lichen cutané amyloïde ou maladie de Hirschsprung est également décrite.

NEM de type 2B

La NEM2B est la forme la plus agressive, également due à des mutations du gène RET, mais dans le domaine tyrosine kinase. Elle se distingue par :

• Cancer médullaire de la thyroïde très précoce et agressif
• Phéochromocytome
• Neuromes muqueux caractéristiques sur les lèvres, la langue et les muqueuses digestives
• Habitus marfanoïde : grande taille, membres longs, hyperlaxité articulaire
• Ganglioneuromatose intestinale

NEM de type 4

Plus récemment identifiée, la NEM4 est associée à des mutations du gène CDKN1B et présente un phénotype proche de la NEM1, mais sans mutation du gène MEN1.

Causes et transmission génétique

Les néoplasies endocriniennes multiples sont des maladies monogéniques à transmission autosomique dominante. Les principaux gènes impliqués sont :

• MEN1 (chromosome 11q13) : code pour la ménine
• RET (chromosome 10q11.2) : récepteur tyrosine kinase impliqué dans la NEM2A et 2B
• CDKN1B (chromosome 12p13) : impliqué dans la NEM4

La pénétrance est élevée (pratiquement 100 % à 50 ans pour la NEM2), mais l’expressivité est variable : les manifestations, l’âge d’apparition et la gravité diffèrent d’un patient à l’autre, y compris au sein d’une même famille. Environ 10 % des cas de NEM2A et jusqu’à 50 % des cas de NEM2B résultent de mutations de novo, c’est-à-dire non héritées des parents.

Symptômes et manifestations cliniques

Les symptômes dépendent des glandes atteintes et du type de NEM. Ils peuvent être insidieux ou aigus.

Signes liés à l’hyperparathyroïdie

• Fatigue, faiblesse musculaire
• Douleurs osseuses, ostéoporose précoce
• Calculs rénaux, coliques néphrétiques
• Troubles digestifs (nausées, constipation)
• Confusion, troubles de l’humeur

Signes liés au cancer médullaire de la thyroïde

• Nodule thyroïdien souvent ferme et mobile
• Adénopathies cervicales
• Diarrhées motrices (sécrétion de calcitonine)
• Flushs

Signes liés au phéochromocytome

• Hypertension artérielle paroxystique ou permanente
• Céphalées, palpitations, sueurs profuses (triade classique)
• Anxiété, tremblements
• Hypotension orthostatique

Signes liés aux tumeurs pancréatiques

• Ulcères gastroduodénaux récidivants (gastrinome/Zollinger-Ellison)
• Hypoglycémie sévère (insulinome)
• Diabète, érythème nécrolytique migrant (glucagonome)
• Diarrhée aqueuse, hypokaliémie (VIPome)

Diagnostic

Le diagnostic repose sur une approche combinée : clinique, biologique, radiologique et génétique.

Examens biologiques

Le bilan hormonal vise à évaluer chaque glande endocrine potentiellement atteinte :

• Calcémie, PTH, phosphorémie (parathyroïdes)
• Calcitonine et ACE (cancer médullaire thyroïdien)
• Métanéphrines et normétanéphrines urinaires (phéochromocytome)
• Gastrine, insuline, glucagon, peptide C, chromogranine A (pancréas)
• Prolactine, GH, IGF-1, cortisol/ACTH (hypophyse)

Examens d’imagerie

L’échographie cervicale, le scanner thoraco-abdomino-pelvien, l’IRM, la TEP à la 18F-DOPA ou au 68Ga-DOTATATE permettent de localiser les tumeurs et de rechercher des métastases.

Test génétique

La recherche de mutation constitutionnelle (sur prise de sang) est indispensable dès qu’une NEM est suspectée. Elle permet :

• De confirmer le diagnostic
• D’identifier le type précis de NEM
• D’organiser un dépistage familial (test prédictif chez les apparentés)
• D’adapter la surveillance et le traitement

Traitement et prise en charge

La prise en charge des néoplasies endocriniennes multiples est multidisciplinaire et repose sur une équipe associant endocrinologues, chirurgiens, oncologues, généticiens et psychologues.

Prise en charge de l’hyperparathyroïdie

Le traitement de référence est la parathyroïdectomie, souvent subtotale ou totale avec autotransplantation, associée à une supplémentation en calcium et vitamine D.

Traitement du cancer médullaire de la thyroïde

La thyroïdectomie totale prophylactique est recommandée précocement, parfois dès l’enfance dans la NEM2 :

• Avant 1 an pour la NEM2B
• Entre 5 et 10 ans pour la NEM2A selon la mutation

Les thérapies ciblées (inhibiteurs de tyrosine kinase comme le sélumétinib, le cabozantinib ou le vandétanib) sont réservées aux formes métastatiques ou symptomatiques.

Traitement du phéochromocytome

Une préparation médicale par alphabloquants (prazosine, doxazosine) pendant 7 à 14 jours est indispensable avant toute intervention chirurgicale. La surrénalectomie (souvent laparoscopique) est le traitement curatif.

Traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas

Selon le type, on propose la chirurgie d’exérèse, les analogues de la somatostatine (octréotide, lanréotide), la chimiothérapie, la radiothérapie interne vectorisée ou des thérapies ciblées (évérolimus, sunitinib).

Suivi et pronostic

Un suivi régulier et prolongé est indispensable, car de nouvelles tumeurs peuvent apparaître tout au long de la vie. Le rythme varie selon le type de NEM et l’âge du patient :

• Dosages hormonaux annuels
• Imagerie thoraco-abdominale tous les 1 à 3 ans
• Surveillance thyroïdienne et hypophysaire adaptée
• Échographie cervicale, ostéodensitométrie pour les parathyroïdes

Le pronostic dépend du type de NEM, de l’âge au diagnostic et de la précocité de la prise en charge. La NEM2B reste la forme de plus mauvais pronostic en raison de l’agressivité du cancer médullaire, tandis que la NEM1 a généralement un pronostic favorable lorsque la surveillance est régulière.

En résumé et conseils pratiques

Les néoplasies endocriniennes multiples sont des syndromes héréditaires rares mais graves, nécessitant une prise en charge spécialisée. Voici les points clés à retenir :

• Connaître ses antécédents familiaux : la présence de tumeurs endocrines chez plusieurs membres d’une même famille doit alerter
• Consulter un généticien : un conseil génétique et un test moléculaire sont recommandés en cas de suspicion
• Bénéficier d’un dépistage familial : les apparentés au premier degré doivent être proposés au test prédictif
• Suivre un suivi régulier : l’adhésion aux protocoles de surveillance est essentielle pour détecter précocement les tumeurs
• Envisager la chirurgie prophylactique : pour la NEM2, la thyroïdectomie préventive peut sauver la vie
• Adopter un mode de vie sain : alimentation équilibrée, hydratation suffisante, activité physique modérée, évitement du tabac et de l’alcool
• Rejoindre une association de patients : en France, l’APTED (Association de Patients porteurs de Tumeurs Endocrines Diverses) offre soutien et informations
• Informer son entourage médical : signaler systématiquement la maladie à tout professionnel de santé consulté

Grâce aux progrès de la génétique et des thérapies ciblées, la prise en charge des NEM s’est considérablement améliorée ces dernières années, permettant une meilleure qualité de vie et un allongement significatif de la survie des patients. Un diagnostic précoce, idéalement en amont de l’apparition des symptômes, demeure la clé d’un pronostic favorable.