Le syndrome myélodysplasique est une maladie de la moelle osseuse qui perturbe la production des cellules sanguines. Découvrez ses causes, ses symptômes, son diagnostic et les options thérapeutiques actuelles.

Qu’est-ce que le syndrome myélodysplasique ?

Le syndrome myélodysplasique (SMD), également désigné sous l’acronyme anglo-saxon MDS (Myelodysplastic Syndrome), désigne un groupe hétérogène d’hémopathies malignes qui touchent la moelle osseuse. Cette dernière, nichée au cœur des os plats et des extrémités des os longs, constitue l’usine de fabrication des cellules sanguines : globules rouges (hématies), globules blancs (leucocytes) et plaquettes (thrombocytes).

Dans le syndrome myélodysplasique, les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse se développent de manière anormale et ne parviennent pas à maturation complète. Il en résulte une production insuffisante et défectueuse d’une ou plusieurs lignées sanguines, entraînant des cytopénies (diminution du nombre de cellules sanguines circulantes) parfois sévères.

Selon l’Organisation mondiale de la santé, les SMD se classent parmi les cancers hématologiques rares, avec une incidence estimée à environ 4 à 5 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an dans les pays occidentaux. Cette incidence augmente fortement après 60 ans, atteignant 20 à 50 cas pour 100 000 personnes au-delà de 70 ans. L’âge médian au diagnostic se situe autour de 70 ans, avec une légère prédominance masculine.

Causes et facteurs de risque

Les formes primitives (idiopathiques)

Dans la majorité des cas (environ 80 à 90 %), le syndrome myélodysplasique survient sans cause identifiable. On parle alors de SMD de novo ou idiopathique. Ces formes résultent probablement de l’accumulation progressive d’altérations génétiques acquises au cours du vieillissement des cellules souches hématopoïétiques.

Les formes secondaires

Les SMD secondaires représentent 10 à 20 % des cas et sont provoqués par des facteurs extérieurs :

• Chimiothérapie antérieure : en particulier les agents alkylants (cyclophosphamide, melphalan, chlorambucil) et les inhibiteurs de topo-isomérase II, utilisés dans le traitement de cancers solides ou d’autres hémopathies.
• Radiothérapie : une exposition antérieure à des rayonnements ionisants, notamment dans un contexte thérapeutique.
• Exposition environnementale : benzène, solvants organiques, pesticides, dérivés du pétrole, qui sont des toxiques hématologiques reconnus.
• Prédispositions génétiques : certaines maladies héréditaires (anémie de Fanconi, syndrome de Down, dyskératose congénitale) augmentent le risque de SMD.

Facteurs de risque reconnus

L’âge avancé reste le principal facteur de risque. Le tabagisme, l’obésité, certaines expositions professionnelles et un antécédent personnel d’hémopathie ou de tumeur solide traitée augmentent également la probabilité de développer un SMD.

Symptômes et manifestations cliniques

Les symptômes du syndrome myélodysplasique sont souvent insidieux et non spécifiques, ce qui retarde fréquemment le diagnostic. Dans environ un tiers des cas, la maladie est découverte fortuitement lors d’une prise de sang de routine, alors que le patient ne ressent encore aucun symptôme.

Signes liés à l’anémie

L’anémie est la manifestation la plus fréquente, présente chez plus de 80 % des patients au diagnostic. Elle se traduit par :

• Une fatigue persistante et un manque d’énergie
• Un essoufflement à l’effort puis au repos dans les formes sévères
• Une pâleur cutanée et des muqueuses
• Des palpitations et des vertiges
• Une diminution de la concentration

Signes liés à la thrombopénie

Lorsque le taux de plaquettes est bas, on peut observer :

• Des ecchymoses (bleus) spontanées
• Des saignements prolongés en cas de coupure
• Des saignements de nez (épistaxis) ou des gencives
• Des pétéchies (petits points rouges sous la peau)
• Plus rarement, des hémorragies graves

Signes liés à la neutropénie

La baisse des polynucléaires neutrophiles expose à un risque accru d’infections :

• Infections bactériennes, virales ou fongiques récidivantes
• Fièvre inexpliquée
• Infections respiratoires, urinaires ou cutanées fréquentes
• Cicatrisation lente des plaies

Splénomégalie et hépatomégalie

Dans certains sous-types, notamment les SMD avec myélofibrose ou les SMD/syndromes myéloprolifératifs, on peut noter une augmentation de volume de la rate et plus rarement du foie.

Diagnostic du syndrome myélodysplasique

Le diagnostic des SMD repose sur une démarche rigoureuse combinant plusieurs examens complémentaires, car il n’existe pas de test unique permettant de poser le diagnostic avec certitude.

Hémogramme et frottis sanguin

L’hémogramme complet est l’examen de première intention. Il révèle la présence d’une ou plusieurs cytopénies et permet d’évaluer leur sévérité. Le frottis sanguin au microscope peut mettre en évidence des anomalies morphologiques des cellules : pseudo-Pelger-Huët, blastes circulants, anisocytose, poïkilocytose, polynucléaires géants, ou encore dégranulation des neutrophiles.

Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire

La ponction de moelle osseuse (myélogramme), généralement réalisée au niveau de l’épine iliaque postérieure, est l’examen clé. Elle permet d’analyser la cellularité médullaire, la proportion de blastes et la dysplasie des différentes lignées cellulaires (érythroblastique, granuleuse, mégacaryocytaire). La biopsie ostéo-médullaire complète l’analyse en appréciant l’architecture de la moelle, la présence éventuelle de fibrose ou de foyers de cellules immatures anormales.

Cytogénétique et biologie moléculaire

Le caryotype médullaire est indispensable. Des anomalies chromosomiques sont retrouvées dans environ 50 % des SMD de novo et jusqu’à 80 % des formes secondaires. Les anomalies les plus fréquentes incluent :

• Délétion 5q (syndrome 5q-)
• Monosomie 7 ou délétion 7q
• Trisomie 8
• Délétion 20q
• Anomalies complexes (≥ 3 anomalies), de pronostic défavorable

Les techniques de biologie moléculaire (séquençage nouvelle génération) détectent désormais des mutations somatiques dans plus de 80 % des cas, notamment dans les gènes SF3B1, TET2, ASXL1, TP53, DNMT3A et RUNX1, dont l’impact pronostique est désormais bien établi.

Classification pronostique

Plusieurs systèmes de score sont utilisés pour évaluer le risque :

• IPSS (International Prognostic Scoring System) et sa version révisée IPSS-R, intégrant le pourcentage de blastes, le caryotype et la profondeur des cytopénies.
• WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System), tenant compte du sous-type OMS.

Ces scores permettent de stratifier les patients en catégories de risque (très bas, bas, intermédiaire, haut, très haut) et d’adapter la stratégie thérapeutique.

Les différents sous-types de SMD

La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) distingue plusieurs entités, récemment révisée en 2022 :

• SMD avec hypoplasie : moelle pauvre en cellules
• SMD avec excès de blastes : SMD-EB1 (5 à 9 % de blastes) et SMD-EB2 (10 à 19 % de blastes)
• SMD avec délétion 5q isolée : forme de pronostic favorable touchant préférentiellement les femmes âgées
• SMD inclassables
• Néoplasies myélodysplasiques/myéloprolifératives : leucémie myélomonocytaire chronique, etc.

Le risque évolutif majeur du SMD est la transformation en leucémie aiguë myéloïde (LAM), qui survient chez environ 30 % des patients, en particulier dans les formes à haut risque et celles avec excès de blastes.

Traitements du syndrome myélodysplasique

La stratégie thérapeutique dépend essentiellement du risque pronostique, de l’âge du patient, de son état général et de la disponibilité d’un donneur pour une éventuelle greffe.

Traitements de support

Les soins de support demeurent un pilier fondamental, quel que soit le stade de la maladie :

• Transfusions de concentrés érythrocytaires en cas d’anémie symptomatique
• Transfusions plaquettaires en cas de thrombopénie sévère ou hémorragique
• Chélation du fer (deferasirox, déféroxamine) lorsque la surcharge martiale post-transfusionnelle devient significative (généralement après 20 à 30 culots globulaires)
• Antibiotiques en cas d’infection, parfois associés à des facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF)
• Érythropoïétine recombinante (époétine alfa, darbépoétine alfa) pour stimuler la production de globules rouges chez les patients à faible besoin transfusionnel

Traitements spécifiques des SMD de bas risque

• Lénalidomide : particulièrement efficace dans le syndrome 5q-, avec des taux de réponse dépassant 60 % et une indépendance transfusionnelle fréquente
• Agents hypométhylants : azacitidine et décitabine, utilisés surtout dans les formes de risque intermédiaire et élevé
• Luspatercept : nouvelle option thérapeutique ciblant la voie de signalisation TGF-β, indiquée dans les anémies associées aux SMD de bas risque avec sidéroblastes en couronne

Traitements des SMD de haut risque

Pour les patients éligibles (généralement jeunes, en bon état général et avec un donneur compatible), l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste le seul traitement potentiellement curatif. Elle s’accompagne toutefois d’une morbi-mortalité significative.

L’azacitidine est le traitement de référence des SMD de haut risque non éligibles à la greffe. Elle permet d’améliorer la survie globale, de retarder la transformation en leucémie aiguë et d’améliorer la qualité de vie. De nouveaux agents sont en développement : ivosidenib (inhibiteur d’IDH1), enasidenib (inhibiteur d’IDH2), inhibiteurs de FLT3, ainsi que des associations immunomodulatrices et hypométhylantes.

Vivre avec un syndrome myélodysplasique

La qualité de vie est un enjeu majeur dans la prise en charge des SMD, en particulier chez les patients âgés et ceux nécessitant des transfusions régulières. Plusieurs recommandations pratiques permettent de mieux vivre au quotidien :

• Hygiène de vie : alimentation équilibrée riche en fer contrôlé si transfusions fréquentes, activité physique adaptée, sommeil suffisant
• Prévention des infections : lavage des mains fréquent, vaccinations recommandées (grippe saisonnière, pneumocoque, COVID-19), éviction des foules en période d’épidémie
• Suivi médical régulier : hémogrammes fréquents, consultations hématologiques programmées, surveillance cardiologique en cas de surcharge en fer
• Soutien psychologique : la maladie chronique, la fatigue et les contraintes transfusionnelles peuvent générer anxiété et dépression, d’où l’importance d’un accompagnement psychologique ou de groupes de parole
• Accompagnement social et associatif : les associations de patients (comme Connaître et Combattre les Myélodysplasies) offrent information et soutien précieux

Pronostic et perspectives de recherche

Le pronostic des SMD est très variable, allant d’une survie quasi normale dans certaines formes de bas risque (syndrome 5q-, SMD avec mutation isolée de SF3B1) à une médiane de survie inférieure à un an dans les formes de très haut risque avec anomalies complexes du caryotype.

La recherche connaît une dynamique remarquable avec :

• L’essor des thérapies ciblées dirigées contre les voies de signalisation dérégulées
• Le développement de nouveaux agents hypométhylants oraux plus maniables
• L’arrivée des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et des anticorps monoclonaux
• L’optimisation des protocoles de greffe à intensité réduite, rendant cette option accessible à davantage de patients âgés
• La médecine personnalisée, intégrant le profil moléculaire au choix thérapeutique

En résumé et conseils pratiques

Le syndrome myélodysplasique est une maladie complexe et hétérogène de la moelle osseuse, touchant majoritairement les personnes âgées. Si les formes de bas risque peuvent évoluer lentement pendant des années sous traitement de support, les formes de haut risque nécessitent une prise en charge intensive, idéalement dans un centre expert en hématologie.

Conseils pratiques à retenir :

• Consulter rapidement son médecin en cas de fatigue inexpliquée, de pâleur, d’ecchymoses spontanées ou d’infections à répétition
• Bénéficier d’un diagnostic spécialisé associant hémogramme, myélogramme, caryotype et analyse moléculaire
• Discuter avec son hématologue du score de risque pronostique (IPSS-R) pour adapter la stratégie thérapeutique
• Se faire vacciner chaque année contre la grippe et le pneumocoque
• Maintenir une bonne hygiène de vie et solliciter un soutien psychologique si nécessaire
• Rejoindre une association de patients pour partager son expérience et accéder à de l’information fiable
• Ne pas hésiter à demander un deuxième avis médical ou une consultation dans un centre expert en cas de doute

Les progrès constants de la recherche offrent aujourd’hui des perspectives thérapeutiques nouvelles qui améliorent progressivement la prise en charge et la qualité de vie des patients atteints de syndrome myélodysplasique.