Sclérose tubéreuse de Bourneville : causes et symptômes

Maladie génétique rare et multisystémique, la sclérose tubéreuse de Bourneville provoque le développement de tumeurs bénignes dans plusieurs organes. Diagnostic, manifestations et traitements expliqués.

Qu’est-ce que la sclérose tubéreuse de Bourneville ?

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), également appelée complexe sclérose tubéreuse (TSC pour Tuberous Sclerosis Complex), est une maladie génétique rare caractérisée par le développement de tumeurs bénignes (hamartomes) dans de nombreux organes du corps. Décrite pour la première fois en 1880 par le neurologue français Désiré-Magloire Bourneville, cette pathologie appartient au groupe des phacomatoses, des maladies qui touchent simultanément plusieurs systèmes de l’organisme.

L’incidence de la maladie est estimée à environ 1 naissance sur 6 000 à 10 000, ce qui en fait une maladie rare mais pas exceptionnelle. Elle touche indifféremment les garçons et les filles, sans distinction ethnique ni géographique. La STB est une affection chronique qui nécessite un suivi médical à vie, pluridisciplinaire, car ses manifestations peuvent toucher le cerveau, la peau, les reins, le cœur, les poumons et les yeux.

Causes et mécanismes génétiques

La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie autosomique dominante, causée par des mutations sur deux gènes principaux :

• TSC1 situé sur le chromosome 9q34, qui code la protéine hamartine
• TSC2 situé sur le chromosome 16p13, qui code la protéine tubérine

Ces deux protéines forment un complexe qui régule normalement la voie de signalisation mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), impliquée dans la croissance et la prolifération cellulaire. En cas de mutation, ce complexe ne fonctionne plus correctement, entraînant une activation incontrôlée de la voie mTOR, ce qui favorise la formation de tumeurs bénignes dans divers tissus.

Dans environ deux tiers des cas, la mutation survient de novo (néomutation), sans antécédent familial identifiable. Dans un tiers des cas, elle est héritée d’un parent atteint, parfois lui-même peu symptomatique. Les mutations du gène TSC2 sont globalement plus fréquentes (environ 70 %) et souvent associées à des formes plus sévères que celles du gène TSC1.

Conseil génétique

Un conseil génétique est fortement recommandé pour les personnes atteintes et leurs familles, afin d’évaluer le risque de transmission et d’envisager, le cas échéant, un diagnostic prénatal ou pré-implantatoire lors d’un projet parental.

Manifestations cliniques

La STB se caractérise par une extrême variabilité d’expression, y compris au sein d’une même famille. Les symptômes peuvent aller de formes très légères, découvertes fortuitement à l’âge adulte, à des formes sévères avec handicap majeur dès la petite enfance.

Atteintes neurologiques

Le cerveau est l’organe le plus fréquemment touché. Les manifestations neurologiques incluent :

• Tubers corticaux : malformations du cortex cérébral, responsables de l’épilepsie dans 80 à 90 % des cas
• Nodules sous-épendymaires : petites tumeurs situées à la surface des ventricules cérébraux
• Astérocytomes à cellules géantes (SEGA) : tumeurs cérébrales plus volumineuses pouvant bloquer la circulation du liquide céphalo-rachidien
• Épilepsie : souvent précoce, parfois dès les premiers mois de vie, et parfois pharmaco-résistante
• Troubles neurodéveloppementaux : troubles du spectre autistique (40 à 50 % des cas), déficience intellectuelle (environ 50 % des cas), troubles de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH)

Atteintes cutanées

Les signes cutanés sont quasi constants et souvent évocateurs :

• Angiofibromes faciaux : petites papules rouges ou rosées disposées en ailes de papillon sur le nez et les joues (anciennement appelés « adénomes sébacés »)
• Macules hypomélanotiques : taches blanches en forme de feuille de frêne (« ash-leaf spots »), visibles dès la naissance ou les premiers mois de vie, mieux repérables sous lumière de Wood
• Plaques « peau de chagrin » : zones de peau épaissie, jaunâtre et granuleuse, souvent localisées dans le bas du dos
• Fibromes unguéaux : petites tumeurs autour ou sous les ongles, dits tumeurs de Koenen, apparaissant souvent à la puberté
• Fibromes gingivaux

Atteintes rénales

Les reins sont touchés chez 60 à 80 % des patients, principalement par :

• Angiomyolipomes rénaux : tumeurs bénignes composées de vaisseaux, de muscles lisses et de graisses, pouvant saigner (risque d’hémorragie rétropéritonéale) lorsqu’elles dépassent 4 cm de diamètre
• Kystes rénaux : surtout en cas de mutation TSC2 contiguë au gène PKD1 (polykystose rénale associée)
• Insuffisance rénale chronique : complication tardive possible

Atteintes cardiaques

Présents surtout chez le fœtus et le nourrisson, les rhabdomyomes cardiaques régressent souvent spontanément dans l’enfance, mais peuvent entraîner une insuffisance cardiaque ou des troubles du rythme.

Atteintes pulmonaires

Plus fréquentes chez les femmes adultes :

• Lymphangioléiomyomatose (LAM) : maladie pulmonaire kystique pouvant entraîner un essoufflement progressif, des pneumothorax spontanés et, à terme, une insuffisance respiratoire

Autres manifestations

• Atteintes oculaires : hamartomes rétiniens (30 à 50 % des cas), généralement asymptomatiques
• Atteintes dentaires : « pits » dentaires (petites dépressions de l’émail)
• Atteintes osseuses : lésions ostéocondensantes, notamment au crâne, au bassin et aux vertèbres

Diagnostic de la sclérose tubéreuse

Le diagnostic repose sur les critères internationaux révisés en 2012 (conférence de consensus de Washington). Il peut être établi sur la base :

• De critères génétiques : identification d’une mutation pathogène de TSC1 ou TSC2 (critère suffisant à lui seul)
• De critères cliniques : association de critères majeurs et mineurs

Pour retenir le diagnostic, il faut au moins 2 critères majeurs ou 1 critère majeur + 2 critères mineurs.

Principaux critères majeurs

• Angiofibromes faciaux (≥ 3) ou plaque fibreuse céphalique
• Fibromes unguéaux (≥ 2)
• Macules hypomélanotiques (≥ 3, d’au moins 5 mm de diamètre)
• Plaque « peau de chagrin »
• Hamartomes rétiniens multiples
• Tubers corticaux
• Nodules sous-épendymaires
• Astérocytome à cellules géantes (SEGA)
• Rhabdomyome cardiaque
• Lymphangioléiomyomatose pulmonaire
• Angiomyolipome rénal (≥ 2)

Les examens complémentaires recommandés sont : IRM cérébrale, échographie rénale et cardiaque, scanner thoracique (surtout chez la femme adulte), examen ophtalmologique, bilan dermatologique et analyse génétique par séquençage des gènes TSC1 et TSC2.

Prise en charge et traitements

La prise en charge de la STB est pluridisciplinaire et implique neurologue, dermatologue, néphrologue, pneumologue, cardiologue, généticien, psychologue et autres spécialistes selon les atteintes observées. Idéalement, le suivi est coordonné par un centre de référence ou de compétence pour les maladies rares.

Traitement de l’épilepsie

L’épilepsie, souvent difficile à équilibrer, nécessite des médicaments antiépileptiques adaptés (vigabatrin en particulier chez le nourrisson, valproate, lévétiracétam, carbamazépine). En cas d’épilepsie pharmaco-résistante, plusieurs options peuvent être envisagées :

• Régime cétogène : riche en lipides et pauvre en glucides, efficace chez certains enfants
• Stimulation du nerf vague
• Chirurgie de l’épilepsie : résection du foyer épileptogène lorsqu’il est bien identifié
• Everolimus : inhibiteur de mTOR qui peut réduire la fréquence des crises et la taille des SEGA

Traitement dermatologique

Pour les angiofibromes faciaux, plusieurs options sont disponibles :

• Laser CO2, laser à colorant pulsé ou cryothérapie
• Crème topique à base de sirolimus (inhibiteur mTOR) autorisée chez l’adulte et l’enfant à partir de 6 ans
• Everolimus oral pour les formes étendues

Traitement des angiomyolipomes rénaux

• Surveillance active par imagerie pour les tumeurs de moins de 3 à 4 cm
• Embolisation artérielle sélective en cas d’hémorragie aiguë
• Néphrectomie partielle : exceptionnelle, réservée à des situations très spécifiques
• Everolimus : réduit la taille des angiomyolipomes et prévient les complications hémorragiques

Traitement des SEGA

Les astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes qui progressent sont traités par everolimus ou, dans certains cas, par exérèse chirurgicale.

Prise en charge des troubles neurodéveloppementaux

• Rééducation précoce : orthophonie, psychomotricité, ergothérapie
• Suivi psychologique ou pédopsychiatrique
• Adaptation scolaire : PAI (projet d’accueil individualisé) ou PPS (projet personnalisé de scolarisation)
• Thérapies comportementales et éducatives structurées

Évolution et pronostic

Le pronostic de la sclérose tubéreuse dépend largement de la sévérité des atteintes, en particulier neurologiques et rénales. Grâce aux progrès thérapeutiques, et notamment à l’arrivée des inhibiteurs de mTOR, l’espérance de vie s’est considérablement améliorée au cours des deux dernières décennies.

Les principales causes de mortalité restent :

• Complications neurologiques : état de mal épileptique, hydrocéphalie par SEGA
• Hémorragies rénales sur angiomyolipomes
• Lymphangioléiomyomatose pulmonaire sévère

Un suivi régulier et structuré permet de détecter et traiter précocement les complications, ce qui améliore significativement la qualité et la durée de vie des patients.

Vivre avec la sclérose tubéreuse de Bourneville

Vivre avec la STB nécessite une adaptation quotidienne, pour le patient comme pour sa famille. Plusieurs points sont essentiels :

• Information et éducation thérapeutique : bien comprendre la maladie permet de mieux la gérer et de repérer les signaux d’alerte
• Réseau de soins : s’appuyer sur les centres de référence et de compétences des maladies rares (CRMR/CCMR) qui coordonnent le suivi pluridisciplinaire
• Associations de patients : l’Association Sclérose Tubéreuse de Bourneville France (ASTB) apporte soutien, écoute et information aux familles
• Aides sociales : reconnaissance du handicap par la MDPH, allocation adulte handicapé (AAH), allocation d’éducation de l’enfant handicapé (AEEH), prestation de compensation du handicap (PCH)
• Scolarisation adaptée : projet d’accueil individualisé (PAI) pour les traitements d’urgence, ou PPS pour les aménagements pédagogiques durables
• Soutien psychologique : pour le patient comme pour les aidants, qui jouent un rôle déterminant au quotidien

Les points clés

Points clés à retenir sur la sclérose tubéreuse de Bourneville :

• Maladie génétique rare mais bien identifiée, touchant environ 1 personne sur 6 000 à 10 000
• Liée à des mutations des gènes TSC1 ou TSC2 entraînant une hyperactivation de la voie mTOR
• Manifestations multi-organes : cerveau, peau, reins, cœur, poumons, yeux
• L’épilepsie et les troubles neurodéveloppementaux sont les enjeux principaux, surtout chez l’enfant
• Le diagnostic repose sur les critères cliniques internationaux de 2012 et l’analyse génétique
• Les inhibiteurs de mTOR (everolimus, sirolimus topique) ont transformé la prise en charge de plusieurs manifestations
• Un suivi pluridisciplinaire et régulier est indispensable, idéalement dans un centre de référence pour les maladies rares
• Le conseil génétique est recommandé pour les patients et leurs familles en âge de procréer
• Un accompagnement social, scolaire et psychologique adapté améliore significativement la qualité de vie
• La recherche continue de progresser, avec de nouvelles pistes thérapeutiques ciblant la voie mTOR et les manifestations neurodéveloppementales