Maladie du greffon contre l’hôte (GvHD)

La maladie du greffon contre l'hôte est une complication fréquente des greffes de moelle osseuse. Découvrez ses causes, ses symptômes, ses traitements et les moyens de la prévenir.

Qu’est-ce que la maladie du greffon contre l’hôte ?

La maladie du greffon contre l’hôte, désignée par l’acronyme GvHD (pour Graft versus Host Disease en anglais), est une complication immunologique fréquente qui survient principalement à la suite d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle osseuse). Elle peut également apparaître, plus rarement, après une transfusion sanguine ou une transplantation d’organe solide contenant des cellules immunitaires du donneur.

Cette pathologie se caractérise par une réaction où les cellules immunitaires du donneur (les lymphocytes T greffés) reconnaissent les tissus du receveur comme étrangers et les attaquent. Il s’agit donc du contraire d’un rejet classique : au lieu que l’organisme du receveur rejette le greffon, ce sont les cellules greffées qui s’attaquent à l’hôte.

La GvHD constitue l’une des principales causes de morbidité et de mortalité après une allogreffe de cellules souches. Sa compréhension et sa prise en charge représentent un enjeu majeur en hématologie et en médecine de transplantation.

Les différents types de GvHD

GvHD aiguë

La GvHD aiguë survient généralement dans les 100 premiers jours suivant la greffe. Elle touche principalement trois organes :

• La peau : éruptions cutanées, rougeurs, parfois bulles ou décollements dans les formes sévères
• Le tube digestif : diarrhées profuses, douleurs abdominales, nausées, vomissements
• Le foie : augmentation des transaminases, ictère (jaunisse)

On évalue sa sévérité selon la classification de Glucksberg, allant du grade I (léger) au grade IV (très sévère, potentiellement mortel).

GvHD chronique

La GvHD chronique apparaît habituellement après les 100 jours post-greffe, bien qu’elle puisse également survenir dès la phase précoce. Elle se manifeste de façon similaire à certaines maladies auto-immunes comme la sclérodermie, le syndrome de Sjögren ou le lupus. Elle peut toucher pratiquement tous les organes : peau, muqueuses, yeux, poumons, foie, articulations, système digestif, et même les voies génitales.

C’est la première cause de mortalité tardive après une allogreffe réussie, en raison de son caractère chronique et invalidant.

Causes et mécanismes physiopathologiques

La GvHD résulte d’une réaction immunitaire complexe en plusieurs étapes, décrites classiquement en trois phases :

Phase 1 : le conditionnement

Avant la greffe, le receveur reçoit un conditionnement (chimiothérapie et/ou radiothérapie intensive) qui détruit sa moelle osseuse et son système immunitaire. Cette agression endommage les tissus de l’hôte et libère des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1, IL-6), créant un environnement propice à la réaction inflammatoire.

Phase 2 : activation des lymphocytes T du donneur

Les lymphocytes T du donneur, présents dans le greffon, reconnaissent les antigènes d’histocompatibilité (HLA) différents du receveur. Cette reconnaissance déclenche leur activation et leur prolifération. Plus la différence HLA est importante entre donneur et receveur, plus le risque de GvHD augmente.

Phase 3 : attaque tissulaire

Les lymphocytes T activés migrent vers les tissus cibles (peau, foie, intestin) et déclenchent une réaction inflammatoire destructrice via la libération de cytokines cytotoxiques et le recrutement d’autres cellules immunitaires. C’est cette phase qui provoque les symptômes cliniques de la maladie.

Symptômes : manifestations selon les organes touchés

Manifestations cutanées

Les signes cutanés sont souvent les premiers à apparaître. Ils se traduisent par :

• Une éruption rouge étendue, parfois prurigineuse, débutant typiquement par le visage, les paumes et les plantes des pieds
• Dans les formes graves, des bulles, un décollement cutané et un aspect évoquant un syndrome de Stevens-Johnson
• À long terme, épaississement de la peau, sclérose et modifications de la pigmentation

Manifestations digestives

Les symptômes gastro-intestinaux sont fréquents et redoutés :

• Diarrhées parfois très abondantes (parfois plus de 2 litres par jour dans les formes graves)
• Douleurs abdominales, crampes
• Nausées et vomissements persistants
• Saignements digestifs dans les cas sévères
• Perte de poids significative et malnutrition

Manifestations hépatiques

L’atteinte du foie se manifeste par :

• Une augmentation des transaminases (ASAT, ALAT)
• Une hyperbilirubinémie responsable d’un ictère
• Une hépatomégalie (augmentation du volume du foie)

Autres atteintes possibles

La GvHD peut également affecter les yeux (sécheresse oculaire, kératoconjonctivite), la bouche (xérostomie, ulcérations), les poumons (bronchiolite oblitérante, pneumopathie interstitielle), les articulations (raideurs), ainsi que le système génital.

Facteurs de risque et populations concernées

Plusieurs facteurs augmentent significativement le risque de développer une GvHD :

• Compatibilité HLA imparfaite entre donneur et receveur : c’est le facteur de risque majeur
• Utilisation d’un donneur non apparenté, surtout avec mismatch HLA
• Différence de sexe entre donneur (femme) et receveur (homme), en raison d’une sensibilisation contre les antigènes H-Y
• Âge avancé du receveur et du donneur
• Source du greffon : le sang périphérique présente un risque plus élevé que la moelle osseuse, lui-même supérieur au sang de cordon
• Intensité du conditionnement : les conditionnements myéloablatifs exposent davantage que les conditionnements réduits
• Déséquilibre du contenu en lymphocytes T dans le greffon

La GvHD concerne principalement les patients ayant reçu une allogreffe pour des hémopathies malignes (leucémies, lymphomes, myélome multiple) ou certaines maladies non malignes (anémies aplasiques sévères, drépanocytose, certaines immunodéficiences).

Diagnostic et évaluation de la sévérité

Le diagnostic de la GvHD repose sur un ensemble d’éléments :

• L’examen clinique minutieux à la recherche des signes cutanés, digestifs et hépatiques
• Les examens biologiques : bilan hépatique, dosage de la bilirubine, marqueurs inflammatoires, analyse des selles
• Les biopsies : cutanée, gastro-intestinale (coloscopie avec biopsies étagées) ou hépatique, permettant de confirmer le diagnostic et d’éliminer d’autres causes (infections virales, réactions médicamenteuses)
• L’imagerie : échographie abdominale, tomodensitométrie thoracique en cas de suspicion d’atteinte pulmonaire

Une évaluation rigoureuse du grade de sévérité (de I à IV pour la forme aiguë) est essentielle pour guider la prise en charge thérapeutique. Pour la GvHD chronique, on utilise la classification du NIH qui prend en compte le score de chaque organe atteint.

Traitements disponibles

Traitement préventif (prophylaxie)

La prévention est essentielle et repose sur :

• Sélection rigoureuse du donneur avec typage HLA haute résolution (10/10 ou 9/10 compatibilité)
• Immunosuppresseurs prophylactiques : association classique de ciclosporine ou tacrolimus avec du méthotrexate, parfois complétée par du mycophénolate mofétil
• Déplétion des lymphocytes T du greffon (T-cell depletion) dans certaines situations à haut risque
• Utilisation de cyclophosphamide post-greffe (PTCy), technique récente ayant significativement réduit l’incidence de la GvHD

Traitement curatif de la GvHD aiguë

Le traitement de première ligne repose sur les corticoïdes (prednisone ou méthylprednisolone à forte dose) associés au maintien de l’immunosuppression antérieure. En cas d’échec (corticorésistance), plusieurs options existent :

• Ruxolitinib (inhibiteur de JAK1/2) désormais approuvé dans cette indication
• Anticorps monoclonaux anti-IL-2 (basiliximab)
• Photothérapie extracorporelle (ECP)
• Mésenchymothérapie (cellules souches mésenchymateuses)

Traitement de la GvHD chronique

La prise en charge de la GvHD chronique fait appel en première ligne aux corticoïdes associés à un inhibiteur de calcineurine. Les thérapies de seconde ligne incluent le ruxolitinib, l’ibrutinib, le belumosudil (inhibiteur de ROCK2), l’ECP, les anticorps monoclonaux et l’imatinib dans les formes sclérodermiques.

Conseils pratiques et prévention

Pour les patients ayant reçu ou devant recevoir une allogreffe, plusieurs mesures peuvent aider à réduire le risque et mieux gérer la maladie :

• Respecter scrupuleusement le traitement immunosuppresseur prescrit, sans interruption ni modification de sa propre initiative
• Adopter une hygiène rigoureuse : lavage fréquent des mains, port du masque dans les lieux publics, évitement des foules pendant les premiers mois
• Protéger la peau du soleil : indice SPF élevé, vêtements couvrants, notamment en cas de GvHD cutanée
• Surveiller son alimentation : régime pauvre en fibres en cas d’atteinte digestive, hydratation abondante, éviction des aliments à haut risque infectieux (fromages au lait cru, viandes peu cuites)
• Signaler rapidement tout symptôme au médecin référent : éruption cutanée, diarrhée, jaunisse, sensation de bouche sèche
• Consulter un ophtalmologue régulièrement en cas de sécheresse oculaire
• Avoir recours à un soutien psychologique, car la chronicité de la maladie peut entraîner anxiété et dépression
• Pratiquer une activité physique adaptée pour maintenir le tonus musculaire, particulièrement en cas d’atteinte articulaire ou cutanée scléreuse

L’essentiel en bref

La maladie du greffon contre l’hôte reste une complication majeure de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Elle se divise en deux formes principales : la GvHD aiguë, survenant dans les 100 jours suivant la greffe, et la GvHD chronique, plus tardive et invalidante. Bien que sa pathogenèse soit complexe, impliquant une réaction disproportionnée des lymphocytes du donneur contre les tissus du receveur, des progrès considérables ont été réalisés ces dernières années.

La prévention, basée notamment sur la sélection rigoureuse du donneur et les protocoles d’immunosuppression modernes (comme le cyclophosphamide post-greffe), a permis de réduire son incidence. Le traitement repose en première intention sur les corticoïdes, avec désormais de nouvelles thérapies ciblées comme le ruxolitinib qui améliorent le pronostic des formes réfractaires.

Une prise en charge précoce, pluridisciplinaire et adaptée reste la clé pour limiter la sévérité de cette maladie et améliorer la qualité de vie des patients greffés. Toute apparition de symptômes évocateurs (éruption cutanée, diarrhée persistante, ictère) après une greffe doit conduire à une consultation médicale en urgence.