Olanzapine : antipsychotique atypique en psychiatrie

L'olanzapine est un antipsychotique atypique majeur utilisé dans la schizophrénie et les troubles bipolaires. Cet article détaille son mécanisme d'action, ses indications, sa posologie et ses effets indésirables.

Qu’est-ce que l’olanzapine ?

L’olanzapine est un antipsychotique atypique (ou de seconde génération) appartenant à la famille des thiénobenzodiazépines. Commercialisée depuis 1996 sous le nom de Zyprexa® par les laboratoires Eli Lilly, elle figure aujourd’hui parmi les médicaments psychotropes les plus prescrits au monde. Elle est inscrite sur la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en raison de son efficacité démontrée dans la prise en charge des troubles psychiatriques sévères.

Le qualificatif « atypique » désigne une classe d’antipsychotiques qui se distinguent des neuroleptiques classiques (comme l’halopéridol) par un profil d’effets secondaires réduit, notamment au niveau des symptômes extrapyramidaux. L’olanzapine se caractérise toutefois par un risque métabolique significatif qui nécessite une surveillance étroite.

Histoire et développement

Synthétisée dans les années 1980, l’olanzapine a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en 1996, puis américaine en 1997. Son développement reposait sur l’hypothèse selon laquelle un blocage combiné des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2A permettrait une meilleure efficacité sur les symptômes négatifs de la schizophrénie tout en limitant les effets moteurs indésirables.

Formes galéniques disponibles

L’olanzapine se décline aujourd’hui en plusieurs présentations adaptées aux besoins cliniques :

• Comprimés pelliculés (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg)
• Comprimés orodispersibles (séchant rapidement dans la bouche, utiles chez les patients agités ou refusant les comprimés)
• Injectable à action immédiate (pour les situations d’urgence)
• Forme injectable à action prolongée (Zyprexa Relprevv®, administrée toutes les 2 ou 4 semaines)
• Forme combinée olanzapine/samidorfan (Lybalvi®), plus récente, visant à limiter la prise de poids

Mécanisme d’action

L’olanzapine exerce son action thérapeutique par un blocage simultané de multiples récepteurs cérébraux, ce qui explique à la fois son efficacité et la diversité de ses effets secondaires.

Récepteurs dopaminergiques

L’olanzapine bloque les récepteurs dopaminergiques D2 dans les voies mésolimbique, nigrostriée, tubéro-infundibulaire et mésocorticale. Le blocage dans la voie mésolimbique permet de réduire les symptômes positifs (hallucinations, délire), tandis que le blocage tubéro-infundibulaire explique les effets sur la prolactine. Son affinité pour D2 reste modérée par rapport à d’autres antipsychotiques.

Récepteurs sérotoninergiques

Le blocage des récepteurs 5-HT2A est l’une des caractéristiques majeures de l’olanzapine. Ce blocage contrebalance partiellement les effets négatifs du blocage D2 et contribue à l’amélioration des symptômes négatifs de la schizophrénie (apathie, retrait social, déficit émotionnel). L’olanzapine bloque également les récepteurs 5-HT2C, ce qui participe au risque de prise pondérale.

Autres récepteurs impliqués

L’olanzapine agit aussi sur les récepteurs muscariniques (M1, M3), histaminiques H1 et adrénergiques α1. Ces interactions expliquent respectivement la sécheresse buccale, la sédation, la prise de poids et l’hypotension orthostatique.

Indications thérapeutiques

L’olanzapine dispose d’AMM dans plusieurs pathologies psychiatriques, mais elle est également utilisée hors AMM dans certaines situations cliniques.

Schizophrénie

L’indication princeps de l’olanzapine est le traitement de la schizophrénie chez l’adulte. Elle est efficace sur les symptômes positifs (délire, hallucinations) et négatifs, ainsi que sur la désorganisation comportementale. La dose recommandée varie de 5 à 20 mg par jour, avec une dose cible habituelle de 10 mg/jour. Dans les formes résistantes ou chroniques sévères, la forme injectable à action prolongée peut être envisagée après stabilisation.

Trouble bipolaire

L’olanzapine est approuvée dans :

• Le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères
• La prévention des récidives chez les patients ayant répondu au traitement initial
• Le traitement des épisodes mixtes
• En association avec le lithium ou le valproate dans le syndrome de Dereck
• Le traitement aigu des épisodes dépressifs bipolaires (en association avec la fluoxétine)

Autres indications et usages hors AMM

L’olanzapine est parfois utilisée, hors AMM, dans le syndrome de stress post-traumatique sévère, les troubles du comportement dans la démence (avec précaution chez les personnes âgées), les troubles obsessionnels compulsifs réfractaires, ou encore l’anxiété généralisée sévère. Ces usages doivent être discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire.

Posologie et administration

Posologie chez l’adulte

La posologie recommandée varie selon l’indication :

• Schizophrénie : 10 mg/jour en dose initiale, ajustable entre 5 et 20 mg/jour
• Episode maniaque : 15 mg/jour, ajustable entre 5 et 20 mg/jour
• Prévention des récidives bipolaires : 5 à 20 mg/jour selon la réponse clinique

La prise se fait en une seule fois par jour, de préférence le soir, en raison de l’effet sédatif marqué du produit. L’augmentation des doses doit être progressive pour limiter les effets indésirables initiaux.

Adaptation chez les populations spéciales

Chez les patients âgés, la dose initiale recommandée est de 5 mg/jour. En cas d’insuffisance rénale ou hépatique modérée, une dose initiale de 5 mg est également préconisée. L’olanzapine n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 18 ans pour la schizophrénie, bien qu’elle puisse être utilisée chez l’adolescent dans le trouble bipolaire.

Effets indésirables et surveillance

Comme tout antipsychotique, l’olanzapine entraîne des effets indésirables dont la nature et la fréquence doivent être connues du prescripteur et du patient.

Effets métaboliques

Les troubles métaboliques représentent l’effet indésirable le plus problématique de l’olanzapine :

• Prise de poids de 5 à 10 kg en moyenne après un an de traitement
• Dyslipidémie avec augmentation des triglycérides et du LDL-cholestérol
• Insulino-résistance et diabète de type 2 induit
• Syndrome métabolique dans 30 à 40 % des cas

Un bilan métabolique (poids, IMC, glycémie à jeun, HbA1c, bilan lipidique) doit être réalisé avant l’initiation, puis régulièrement (1 mois, 3 mois, puis tous les 6 mois).

Effets neurologiques

Les symptômes extrapyramidaux sont moins fréquents qu’avec les neuroleptiques classiques mais restent possibles : dystonie aiguë, akathisie, parkinsonisme, dyskinésie tardive. La sédation est l’effet neurologique le plus fréquent, particulièrement en début de traitement.

Autres effets notables

On retrouve également : bouche sèche, constipation, hypotension orthostatique, hyperprolactinémie (modérée), et très rarement syndrome malin des neuroleptiques (urgence médicale). L’olanzapine injectable à action prolongée est associée à un risque rare mais grave de syndrome post-injection, imposant une surveillance de 3 heures après l’injection.

Interactions médicamenteuses

L’olanzapine est métabolisée principalement par le cytochrome P450 1A2, ce qui la rend sensible à plusieurs interactions :

• Les inducteurs du CYP1A2 (tabac, carbamazépine, rifampicine) diminuent les concentrations d’olanzapine
• Les inhibiteurs du CYP1A2 (fluvoxamine, ciprofloxacine) augmentent ses concentrations
• L’alcool potentialise la sédation et les effets cognitifs
• L’association avec d’autres dépresseurs du système nerveux central majore la somnolence
• Les médicaments allongeant l’intervalle QT nécessitent une vigilance particulière

Un ajustement posologique peut être nécessaire chez les fumeurs, qui nécessitent souvent une dose plus élevée, et inversement lors d’un sevrage tabagique.

Populations particulières

Femmes enceintes et allaitantes

L’olanzapine traverse la barrière placentaire. Les données issues des registres de grossesse sont rassurantes, sans augmentation du risque malformatif majeur, mais le risque de troubles de la glycorégulation néonatale existe en fin de grossesse. La décision de maintenir ou non le traitement pendant la grossesse doit être individualisée, en évaluant le risque de décompensation maternelle contre les risques fœtaux. L’allaitement est généralement déconseillé en raison du passage dans le lait maternel.

Personnes âgées

Chez les patients de plus de 65 ans, l’olanzapine doit être utilisée avec prudence en raison du risque accru de :

• Somnolence et chutes
• Hypotension orthostatique
• Complications métaboliques
• Événements cardiovasculaires

Une dose initiale de 5 mg/jour est recommandée, avec une surveillance rapprochée. L’utilisation dans la démence est associée à une légère augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral et de mortalité, et doit être limitée dans le temps.

Conseils pratiques et suivi médical

L’instauration d’un traitement par olanzapine nécessite une démarche rigoureuse et un suivi médical régulier. Voici les recommandations pratiques à suivre pour les patients et leur entourage :

• Ne jamais interrompre brutalement le traitement sans avis médical, en raison du risque de rebond psychotique et de symptômes de sevrage
• Adopter une hygiène de vie préventive : alimentation équilibrée, activité physique régulière (30 minutes par jour), limitation des boissons sucrées
• Surveiller son poids mensuellement et signaler toute prise de poids supérieure à 2 kg par mois
• Effectuer les bilans sanguins prescrits : glycémie, HbA1c, bilan lipidique, prolactine
• Informer le médecin de tout nouveau symptôme : somnolence excessive, rigidité musculaire, fièvre inexpliquée
• Éviter l’alcool, qui potentialise les effets sédatifs
• Limiter la conduite automobile en début de traitement et durant les ajustements posologiques

L’essentiel en bref

L’olanzapine demeure un antipsychotique atypique de référence dans la prise en charge de la schizophrénie et des troubles bipolaires. Son efficacité couvre à la fois les symptômes positifs, négatifs et thymiques, ce qui en fait un choix thérapeutique majeur dans les troubles psychiatriques sévères ou avancés. Toutefois, son profil d’effets indésirables métaboliques impose une surveillance stricte : bilan lipidique, glycémie, poids et tour de taille doivent être contrôlés régulièrement. L’éducation thérapeutique du patient et de son entourage est essentielle pour optimiser l’observance, détecter précocement les complications et améliorer la qualité de vie à long terme. Toute décision thérapeutique doit s’inscrire dans une prise en charge pluridisciplinaire associant psychiatre, médecin traitant, infirmier référent et, idéalement, diététicien et kinésithérapeute.